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AQP4在视神经脊髓炎发病机制中的重要作


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Neuromyelitisoptica(视神经脊髓炎)

视神经脊髓炎是一种以急性视神经炎和横贯性脊髓炎为特征的临床综合征。在大多数患者中,视神经脊髓炎(NMO)是由致病血清抗AQP4(AQP4)自身抗体引起的,AQP4是中枢神经系统中最丰富的水通道蛋白。在一组AQP4-IgG阴性的患者中,出现了针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的致病性血清IgG抗体,髓鞘少突胶质细胞糖蛋白是中枢神经系统神经元髓鞘外的一种抗原。NMO的其他原因(如副肿瘤性疾病和神经性结节病)很少见。NMO与预后不良有关;然而,用类固醇和血浆置换治疗急性发作,以及用免疫抑制剂(尤其是B细胞耗竭剂)预防急性发作已大大改善了预后。最近,一些随机对照试验已经完成,第一批药物,全部治疗性单克隆抗体,已被批准用于治疗AQP4-IgG阳性NMO及其形式情况。

图3AQP4IgG个体的疾病机制。水通道蛋白4(AQP4)相关视神经脊髓炎频谱障碍的病变特征是IgG和补体沉积,主要发生在星形胶质细胞的足端,同时伴有星形胶质细胞丢失,通常是继发性少突胶质细胞和神经元丢失。补体沉积包括C9neo,这表明末端补体途径的激活导致膜攻击复合物(MAC)的形成。病灶内可见多种类型的浸润性免疫细胞,即巨噬细胞/小胶质细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和T细胞。

图4MOG-IgG阳性患者的假定发病机制。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)-IgG患者的细胞浸润主要由小胶质细胞/巨噬细胞(一些含有MOG阳性髓鞘降解产物)、T细胞(主要是CD4+而不是CD8+,与多发性硬化症相反)和粒细胞(中性粒细胞和可能的嗜酸性粒细胞)组成,病灶内的B细胞数量较T细胞数量低。免疫球蛋白沉淀物通常是IgG(通常不是IgM)和补体(包括C9neo)可以在巨噬细胞内和髓鞘中检测到,在主动脱髓鞘区域,但不是以血管中心的方式出现,如水通道蛋白4(AQP4)视神经脊髓炎频谱紊乱。与AQP4-IgG患者相比,MOG-IgG患者的IgG和补体沉积都不太明显,也不太频繁。在MOG-IgG阳性的患者中,没有发现AQP4-IgG相关病变中所描述的血管壁增厚。有趣的是,一些没有MOG染色但没有明显的吞噬巨噬细胞浸润的区域被观察到,这使得其他的病理机制,如MOG的内化或下调,可能参与了发病机制。

目前所有的治疗都需要长期给药,并且可能由于免疫抑制而有长期毒性的风险;因此,长期调节NMO中假定的免疫耐受缺陷一直是人们


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